Рассеянный склероз (РС) - относительно часто встречающееся хроническое демиелинизирующее поражение центральной нервной системы (ЦНС), характеризующееся различными формами клинического течения, распространенности поражения и темпом прогрессирования болезни [50, 52]. Визуализация очагов поражения нервной ткани с использованием традиционных методов компьютерной томографии, в том числе магнитно-резонансной томографии (МРТ), является незаменимым инструментом для дифференциальной диагностики и оценки течения болезни [5], поскольку позволяет с высокой степенью достоверности определять наличие очагов демиелинизации в белом веществе головного и спинного мозга, оценивать изменение их размеров и количества. Однако определение клинически значимых изменений при РС до сих пор представляет собой некоторые трудности в связи с тем, что данные традиционной МРТ (общее количество и объем очагов) слабо коррелируют со степенью неврологического дефицита [3, 4, 55]. В связи с этим возникает необходимость внедрения новых, более чувствительных и специфичных методов исследования [29]. Последние разработки в области методов нейровизуализации позволяют не только прижизненно изучать патологические изменения, происходящие в белом и сером веществе головного мозга, которые приводят к возникновению неврологического дефицита, но и уточнить различные аспекты патогенеза. Одним из таких методов является диффузионная тензорная магнитно-резонансная томография (DTI - diffusion-tensor imaging) с трактографией, основанная на измерении величины и направления диффузии молекул воды в веществе мозга, представляет собой одну из наиболее адекватных методик для оценки поражения вещества мозга. Она позволяет воспроизвести трехмерную реконструкцию волокон белого вещества, а также обнаружить и оценить повреждение проводящих путей [19, 63, 73]. Кроме того, получаемые с ее помощью данные возможно использовать для установления корреляций между поражением проводящих путей и неврологическим дефицитом в соответствующей системе [57, 86].

Анизотропия движения молекул воды в белом веществе головного мозга заинтересовала исследователей с самого начала применения диффузионно-взвешенной МРТ [61, 62]. Однако лишь несколькими годами позже было установлено, что движение молекул воды вдоль волокон белого вещества происходит гораздо активнее, чем в перпендикулярных направлениях [7-10]. Именно эта разница и легла в основу получения диффузионных тензорных изображений.

Тензор диффузии представляет собой математическое описание величины и направления диффузии молекул воды в трехмерном пространстве [7] и дает возможность получить данные о величине анизотропии диффузии и направлении максимальной диффузии в каждом вокселе (воксел - элемент объемного изображения, определяемый трехмерными координатами) [19]. Из значений тензора возможно вычислить некоторые скалярные индексы, основными из которых являются: средняя диффузионная способность (MD), которая характеризует усредненное движение молекул в среде вне зависимости от какой бы то ни было направленности и зависит от размера и целостности клеток [8, 65]; фракционная анизотропия (FA), которая отражает анизотропию (неодинаковость свойств среды по различным направлениям внутри этой среды - в противоположность изотропии) процесса диффузии, характеризует степень направленности структур и их целостность [28], принимает значения от 0 (изотропная диффузия) до 1 (полностью анизотропная диффузия).

Считается, что собственные значения тензора в различных направлениях могут отражать специфические патологические процессы и структурные изменения [38, 51, 66]. Собственные значения тензора представляют собой коэффициенты диффузии вдоль трех основных ортогональных осей эллипсоида диффузии. Аксиальный коэффициент диффузии (λ₁) отражает диффузионную способность вдоль направления максимальной диффузии. Радиальный коэффициент диффузии (λ₂₃), получаемый путем нахождения среднего двух оставшихся собственных значений тензора (λ₂ и λ₃), отражает диффузионную способность в направлении, перпендикулярном направлению максимальной диффузии [8]. В то время как λ₁ отражает изменения ограничивающих барьеров вдоль направления тракта и внеклеточного пространства, λ₂₃ отражает изменения миелиновой оболочки и внеклеточного пространства [8, 51]. Дезинтеграция мембран и глиоз могут привести к образованию новых барьеров вдоль направления тракта и снижению диффузии в данном направлении (снижению λ₁) [8, 45, 65, 80].

В конце 90-х - начале 2000-х годов исследователи стали использовать трехмерную информацию, получаемую при проведении диффузионной тензорной МРТ для построения виртуальных траекторий волокон белого вещества в трехмерном пространстве [10, 14, 22, 59]. Так появилась МР-трактография, основной идеей которой является создание линий в направлении основных проводящих путей головного мозга, что соответствует предположению о том, что максимальная диффузия наблюдается по ходу волокон белого вещества.

Для построения линий алгоритмы трактографии используют данные о величине анизотропии диффузии и направлении максимальной диффузии молекул, позволяющие сделать вывод о непрерывности хода волокон от воксела к вокселу [10, 60, 67], т.е. о сохранении направления максимальной диффузии данного воксела в вокселе, прилежащем к нему. Существующее в настоящее время множество алгоритмов трактографии можно объединить в две основные группы: детерминированную и вероятностную трактографию. Детерминированный подход заключается в том, что единый путь строится в двух направлениях из заданной начальной точки в соответствии с главным направлением диффузии (λ₁), параллельным главенствующей ориентации волокон белого вещества в каждом вокселе [6]. Вероятностный подход нацелен на устранение таких недостатков детерминированного, как, например, построение единого тракта из одной начальной точки без рассмотрения возможности его разветвления. Вероятностный алгоритм позволяет получить множественные пути, исходящие из единой начальной точки и из каждой точки вдоль отреконструированных траекторий, с целью определения ветвления пучков волокон, а также измерения «возможности», которая может быть приписана каждому реконструированному тракту [41]. Использование вероятностного алгоритма трактографии позволяет получить дополнительный числовой параметр - коннективность (voxel-based connectivity), которая представляет собой индекс, получаемый от каждого воксела и определяющий возможность его связи с начальной точкой [19].

Охарактеризованные выше исследования в настоящее время проводятся в Научном центре неврологии РАМН. Пример использования DTI и трактографии у здорового человека, полученные на магнитно-резонансном томографе Siemens MAGNETOM Avanto с величиной магнитной индукции 1,5 Тл при помощи приложения Neuro3D, представлены на рис. 1 и 2 (см. цв. вклейку).

Первые исследования РС с использованием диффузионной тензорной МРТ фокусировались на оценке очагов демиелинизации и внешне неизмененного белого вещества (NAWM - normal appearing white matter). Одно из них относится к 1992 г. [49]. В результате проведенной работы было показано, что диффузия молекул воды внутри бляшек РС выше, а FA - ниже, чем в NAWM (рис. 3, см. цв. вклейку). Кроме того, было установлено, что в «острых» бляшках (развившихся менее 3 мес назад) диффузия молекул воды выше, чем в «старых» (более 3 мес) очагах поражения. Эти данные были подтверждены последующими исследованиями, где, кроме этого, было показано, что коэффициент диффузии в NAWM пациентов с РС выше, чем у здоровых добровольцев [25, 40]. В 1999 г. D. Werring и соавт. [84] на небольшой группе больных РС показали, что наибольшая величина диффузии характерна для очагов, гипоинтенсивных в режиме Т1, а самые выраженные изменения (снижение) анизотропии диффузии наблюдались в очагах, накапливающих контрастное вещество [84].

По результатам первого исследования крупной когорты пациентов, опубликованного в 2001 г. [28], было обнаружено, что при РС MD в NAWM выше, а средняя FA ниже, чем в группе здоровых испытуемых, что подтверждает поражение вещества мозга и вне видимых очагов. При сравнении различных зон белого вещества головного мозга достоверные отличия были обнаружены между перивентрикулярным белым веществом и белым веществом лобных долей. Показатели, полученные при исследовании макроскопически видимых бляшек РС, значимо отличались от показателей NAWM: MD была выше, а FA ниже, чем в NAWM. По показателям MD накапливающие и ненакапливающие контрастное вещество очаги достоверно не отличались, однако FA в накапливающих контрастное вещество очагах была достоверно ниже, чем в ненакапливающих. Кроме того, согласно данным этого же исследования, в очагах, сопровождающихся гипоинтенсивным МР-сигналом в режиме Т1, наблюдаются более высокая MD и более низкая FA, чем в очагах изоинтенсивного МР-сигнала в режиме Т1. В связи с этим можно напомнить, что, согласно микроскопическому анализу накапливающих контрастное вещество бляшек РС, именно повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), значительный отек, воспалительная инфильтрация, процесс демиелинизации и потеря аксонов [33, 42, 69] приводят к повышению MD и cнижению FA.

Важно отметить, что при сравнении MD и FA внутри очагов и в NAWM при трех вариантах течения РС (ремиттирующем, первично-прогрессирующем и вторично-прогрессирующем) между собой достоверных отличий отмечено не было [28]. Корреляция между степенью выраженности неврологического дефицита (по шкале EDSS - Expanded Disability Status Scale) и показателями диффузионной тензорной МРТ внутри очагов была обнаружена только у пациентов с вторично-прогрессирующим РС. Пример DTI-исследования зоны интереса (заднее бедро внутренней капсулы с двух сторон) с расчетом FA и MD приведен на рис. 3 (выполнен на основе исследования, проведенного на магнитно-резонансном томографе Siemens MAGNETOM Avanto с величиной магнитной индукции 1,5 Тл при помощи приложения Neuro3D).

При проведении традиционного МРТ-исследования у некоторых больных, помимо очагов в белом веществе головного мозга, определяются диффузные зоны слабо повышенной интенсивности МР-сигнала в режиме Т2 с нечеткими контурами, которые получили название «грязного» белого вещества (DAWM - dirty appearing white matter) [15, 32, 74, 77]. Известно, что в этих зонах наблюдаются потеря миелина и аксонов, а также хронический изоморфный глиоз, а сами они считаются некоторыми исследователями отдельной патологической единицей при РС [58, 77]. При исследовании с помощью диффузионной тензорной МРТ эти зоны занимают промежуточное положение между NAWM и очагами РС: MD в них достоверно выше, а FA достоверно ниже, чем в NAWM и, соответственно, MD достоверно ниже, а FA выше, чем в очагах [83].

Помимо оценки очагового демиелинизирующего процесса и NAWM, одним из наиболее благоприятных объектов DTI-исследования является кортикоспинальный тракт. Актуальность исследования именно кортикоспинального тракта при РС обусловлена плотным расположением его волокон, а следовательно, высокой анизотропией, известным анатомическим ходом тракта и частым его поражением с развитием в ряде случаев необратимого неврологического дефицита.

При исследовании пирамидного тракта у пациентов с РС при помощи диффузионной тензорной МРТ было показано [38, 66], что имеются выраженные нарушения как MD, так и FA не только в очагах, но и в так называемом «нормальном» кортикоспинальном тракте: по сравнению со здоровыми испытуемыми у больных РС наблюдаются достоверно более высокие значения MD и λ₂₃, достоверно более низкая FA и тенденция к более низкому значению λ₁ в «нормальном» кортикоспинальном тракте. В то же время очаги, расположенные в области прохождения кортикоспинального тракта, имели достоверно более высокое значение λ₂₃ и низкую FA по сравнению с «нормальным» кортикоспинальным трактом, в то время как MD и λ₁ внутри и вне очагов достоверно не отличались. Учитывая тот факт, что значение λ₁ максимально при интактных аксонах, а λ₂₃ в свою очередь минимально в области однонаправленных пучков плотно прилегающих друг к другу миелиновых волокон, демиелинизация, вероятно, приведет к увеличению λ₂₃, в то время как аксональная дегенерация должна сопровождаться снижением λ₁, что согласуется с экспериментальными данными [12, 23, 44, 76, 78, 79].

Не было обнаружено [34] достоверных корреляций между индексами, полученными при DTI-исследовании пирамидного тракта и показателями функциональных шкал (EDSS и PFS - Pyramidal Functional System), кроме тенденции к связи между FA «нормального» пирамидного тракта и значением PFS, что может отражать бо'льшую чувствительность FA по сравнению с другими индексами. Отсутствие корреляции с EDSS могло быть вызвано тем фактом, что она является общей шкалой, характеризующей наличие или отсутствие дефицита в различных функциональных системах, в то время как внимание исследователей было сконцентрировано на пирамидной системе. Однако показатель коннективности кортикоспинального тракта коррелировал с оценками по EDSS и PFS, что позволило предположить, что коннективность представляет собой дополнительный к FA показатель.

Кроме пирамидного тракта исследуются и другие пучки волокон, обеспечивающие связь различных отделов коры, которые неизбежно вовлекаются в патологический процесс при РС. К ним в первую очередь относятся мозолистое тело и верхний продольный пучок, расположенные в непосредственной близости от боковых желудочков [53]. У пациентов с ремиттирующим РС при разделении мозолистого тела на 7 сегментов (колено, валик и 5 отделов корпуса) показатели DTI в колене мозолистого тела существенно не отличались от таковых у здоровых испытуемых, в то время как обнаруживалось снижение FA в переднем и заднем сегментах корпуса, возможно, вследствие редукции тонких волокон [37], а также тенденция к снижению FA в валике мозолистого тела. Кроме того, по данным другого исследования [29], в задних отделах мозолистого тела наблюдались увеличенные показатели λ₁ и λ₂₃, что можно объяснить потерей миелина межполушарными пучками волокон. Показатели MD, λ₁ и λ₂₃ в верхнем продольном пучке также отличаются у пациентов с РС по сравнению со здоровыми. Вышеуказанные показатели DTI в задних отделах мозолистого тела и верхнем продольном пучке коррелировали с продолжительностью болезни и ее симптомов, однако ни один из них достоверно не был связан с баллом по EDSS [29].

При исследовании мозолистого тела изучают и отдельные пучки волокон, например транскаллозальный пучок двигательных волокон руки (TCHM - transcallosal hand motor fibers). Уменьшение FA и увеличение λ₂₃, наблюдаемые у пациентов с ремиттирующим РС по сравнению со здоровыми испытуемыми, были связаны с худшим выполнением теста по вставлению колышков в планшет с девятью отверстиями как правой, так и левой рукой [43]. Более того, была установлена связь исходных изменений показателей DTI этой области мозолистого тела с ухудшением двигательного дефицита через 12 мес, что отражает важную роль данного пучка волокон в недостатке контроля движения. Исследование волокон мозолистого тела с использованием вероятностной трактографии показало, что коннективность была меньше у пациентов с большей степенью атрофии мозолистого тела, т.е. меньшей его площадью. Площадь мозолистого тела в свою очередь считается прижизненной мерой аксональной потери, позволяя предположить, что такой показатель, как коннективность, может быть мерой количества аксонов [19].

Для исследования когнитивной сферы у больных РС чаще всего используют тест PASAT (Paced Auditory Serial Addition Test), который позволяет оценивать скорость обработки воспринимаемой на слух информации, лабильность и способность к счету. Данные о связи выполнения PASAT и показателей диффузии в веществе головного мозга неоднозначны: некоторые исследователи [43] не находят такой связи, другие [24, 57], напротив, демонстрируют распространенные связи PASAT с показателями диффузии в задних отделах мозолистого тела, поясной извилине, дугообразном пучке и нижнем продольном пучке у пациентов с различными типами течения РС, от доброкачественного до вторично-прогрессирующего.

Наряду с изучением изменений в белом веществе внимание исследователей обращено к так называемому «нормальному» серому веществу [46]. Некоторые исследования [20] указывают на то, что глубокое серое вещество также может поражаться при РС: несмотря на отсутствие макроскопических очагов, диффузные микроструктурные изменения могут наблюдаться в базальных ядрах и таламусе. Существующие данные свидетельствуют о том, что показатель FA в таламусе больных РС достоверно выше по сравнению со здоровыми [17, 26, 82]. Кроме того, отмечается увеличение коннективности межталамических связей, предполагая наличие реорганизации пучков волокон внутри таламуса [2]. Некоторые исследователи [82] также отмечают увеличение MD в таламусе, что, вероятно, связано с увеличением количества межклеточной жидкости в связи с демиелинизацией и/или аксональным повреждением. В этом же исследовании была отмечена достоверная корреляция MD с баллом по EDSS и выполнением PASAT. Существуют, однако, работы [35], в которых не было найдено изменений глубокого серого вещества при РС.

К настоящему моменту проведено не так много работ, посвященных изменениям диффузии у пациентов с различными вариантами течения РС. Так, между группами с клинически изолированным синдромом (КИС) и ремиттирующим РС достоверных различий топографии изменений диффузии, за исключением мозолистого тела, не обнаруживалось, что подтверждают данные многих исследователей о том, что распространенные изменения диффузии наблюдаются уже на самых ранних этапах развития заболевания [31, 39, 71]. Интересно, что в данных группах наблюдались изменения (увеличение) MD, λ₁ и λ₂₃, а показатель FA в группе с КИС существенно не отличался от такового у здоровых испытуемых [63, 68]. Это позволяет предположить, что изменение MD является ранним признаком демиелинизирующего поражения при сохранности в определенной степени когерентности волокон белого вещества. Из всех групп пациентов наиболее выраженные изменения белого вещества наблюдались у пациентов с вторично-прогрессирующим РС, что связано с прогрессирующей дезорганизацией волокон белого вещества [68]. Изменения FA наблюдались вдоль волокон, в области которых располагаются бляшки РС (особенно в кортикоспинальном тракте и мозолистом теле), предполагая тем самым в качестве одного из субстратов данных изменений валлеровскую дегенерацию. Кроме того, у пациентов с вторично-прогрессирующим РС наблюдались выраженные изменения FA в ножках мозжечка, не связанные с расположением в них очагов. Этот факт считается одной из главных отличительных черт данного варианта течения заболевания [56]. Изменения диффузии в мозжечковых ножках могут быть обусловлены распространенной демиелинизацией в мозжечке, приводящей к антеградной и ретроградной дегенерации [1, 48], а также поражением проекционных волокон, идущих к мозжечку или его ядрам. В группе первично-прогрессирующего РС по сравнению с вторично-прогрессирующим наблюдались достоверно менее выраженное повышение MD, λ₁ и λ₂₃, снижение FA в большинстве изученных трактов [68], а также различия в распределении очагов в белом веществе, что позволяет предположить наличие разных патологических механизмов, лежащих в основе этих прогрессирующих вариантов течения [75, 83]. В частности, валлеровская дегенерация, играющая важную роль при вторично-прогрессирующем РС, не является характерной для первично-прогрессирующего типа, который характеризуется умеренным воспалением в «нормальном» белом веществе и небольшим количеством бляшек [11, 47, 72].

Первые публикации [21, 54, 81] по использованию диффузионной взвешенной МРТ спинного мозга у пациентов с РС в сравнении со здоровыми показали, что в бляшках РС в спинном мозге наблюдается повышение диффузии молекул воды. С развитием трактографии больший интерес стало вызывать исследование функционально значимых повреждений длинных проводящих путей [85]. В одном из недавно проведенных исследований [30] кортикоспинальных трактов в шейном отделе спинного мозга авторы попытались определить, возможно ли прогнозировать исход обострения с клинической симптоматикой поражения спинного мозга с помощью измерения направленной диффузии (λ₁ и λ₂₃). Исследование проводилось во время обострения, а также через 1, 3 и 6 мес после него. В предшествующей данному исследованию работе, изучающей направленную диффузию в шейном отделе спинного мозга пациентов с РС при обострении, связанном с очагом на уровне С1-С3 позвонков, было показано, что радиальная диффузия латерального кортикоспинального тракта по существу изменялась в соответствии с фракционной анизотропией. Кроме того, была показана более сильная корреляция острого неврологического дефицита с радиальной диффузией по сравнению с FA [18]. В результате исследования P. Freund и соавт. [30] было показано, что более низкая радиальная диффузия в период обострения ассоциирована с регрессом клинической симптоматики. Таким образом, предиктивная роль радиальной диффузии и ее динамические изменения во времени позволяют предположить, что данный показатель отражает патологические процессы, протекающие в спинном мозге, включая разрешение воспалительного процесса и ремиелинизацию, которые ведут к клиническому восстановлению при РС. Измерения аксиальной диффузии не привели к каким-либо значимым результатам, что позволяет предположить меньшую чувствительность данного показателя по сравнению с радиальной диффузией к определению патологических изменений в спинном мозге после появления «острых» бляшек. Тем не менее необходимы более широкие и углубленные исследования для того, чтобы выяснить, может ли аксиальная диффузия являться предиктором клинического исхода состояний, характеризующихся преимущественным повреждением аксонов.

При исследовании шейного отдела спинного мозга с использованием вероятностного подхода у пациентов во время обострения коннективность и FA в боковых и задних столбах были достоверно ниже по сравнению со здоровыми. Коннективность трактов в задних столбах коррелировала со степенью неврологического дефицита и была ниже у пациентов с более выраженными двигательными нарушениями в руке. Данные этого исследования предполагают, что коннективность может быть использована как дополнительный к FA показатель в клинических исследованиях, так как она характеризует геометрию и длину тракта и лучше коррелирует со степенью неврологического дефицита [19].

Обобщая все вышесказанное, следует отметить, что диффузионная тензорная МРТ и трактография являются многообещающими методами для изучения поражений как белого, так и серого вещества головного и спинного мозга пациентов с РС. При этом для уточнения патогенетических механизмов in vivo и изучения соотношения демиелинизации и аксональной дегенерации при различных стадиях и вариантах течения болезни более целесообразным представляется проведение DTI-исследований конкретных проводящих путей, в частности кортикоспинального тракта и мозолистого тела. Несмотря на многообразие работ, посвященных диффузионной тензорной МРТ при РС, существует довольно-таки небольшое количество исследований, посвященных изучению показателей диффузии в веществе головного и спинного мозга в динамике, они выполнены на гетерогенных группах пациентов, а полученные данные противоречивы [13, 36, 70]. Целесообразным и перспективным представляется проведение комбинированного исследования, сочетающего структурную (DTI, морфометрия) и функциональную (фМРТ) оценку двигательной системы, что позволит уточнить механизмы развития патологического процесса, провести корреляции между паттерном функциональной реорганизации коры и степенью поражения кортикоспинального тракта. В связи с этим актуальными являются продолженные исследования однородных групп пациентов с клинической динамической оценкой и контролем состояния кортикоспинального тракта, что будет способствовать оценке степени прогрессирования текущего процесса и, возможно, разработке прогностических критериев при данном заболевании.